宋尚节小名叫主恩，生于中国福建省兴化府；父亲是当地美以美会（卫理公会）的牧师。他年少时就聪颖过人，脾气暴躁，性格固执十分与众不同。九岁时，当地教会经历属灵的复兴，他随之接受耶稣为救主；之后爱上读经、祈祷和传道。他常跟随父亲到省内的乡村传道，成了父亲的助手；甚至还在父亲太忙碌或生病时，代为讲道。人称他为“小牧师”。
美国宣教士赏识他的潜能，就帮助他取得奖学金到美国俄亥俄州的卫斯理大学就读，计划学成归来能加入事奉的行列。谁知他到达后却决定转读化学系。他以三年的时间读完四年的学士课程，并且取得最高荣誉等级。几间大学因此相应提供奖学金，包括哈佛在内。他选了俄亥俄州立大学，继续攻读硕士课程，之后又以破纪录的时间完成了博士学位课程。
经过多年来课业学习上的汲汲营营，宋尚节终于能停下来喘一口气了，却发现自己正陷入进退两难之中。父母的意愿是让他为了服事主而进修，而这也是他最初向主奉献自己时的誓愿。但眼前有那么多可以选择的机会，事奉主的路似乎不是最好的选项。俄亥俄州立大学已委任他为化学系的助理教授，北京大学也提供教职的机会，德国则提供他研究奖学金。除此以外，在学术界流行的自由神学也挑战他反思自己的信仰。他开始怀疑：耶稣真的是宇宙的主宰和救主吗？或祂只是一个道德的模范？
在某个黄昏，当宋尚节正反复思考各种选择时，他似乎听到上帝的声音：“人就是赚得全世界，赔上自己的生命，有什么益处呢？”（马可福音8章36节）他试着摆脱这个感觉。不过，翌日他与一位自由派教授谈话，当对方说他“不像个科学家，倒像个传道人”时，同样的话又浮现他脑海中。宋尚节就告诉他，自己来到美国的本意原是要读神学的。于是教授就建议他去纽约协和神学院，说他在那里既可以保留自由立埸来研究宗教、满足父亲的心愿，另一方面又可以保留回到科学界的机会。
这主意听起来正中下怀。凭着他的学位和名声，他轻易取得全额奖学金，不久他就做好决定了。1926年，他进入协和神学院，相信可以同时满足父母希望他攻读神学的心愿，也可以满足自己对哲学与历史的兴趣。
他真是大错特错。虽然有些协和神学院的教授仍持守基督教的信仰，但大多数都抱有非常自由派的想法，把耶稣视为不过是个历史人物。对他们而言，上帝是死的，圣经里有关耶稣复活的记载是一派胡言—学生若另有想法，也会被他们嘲笑愚弄。受到老师与同学的影响，宋尚节也开始质疑自己对上帝的理解；受到自由主义的鼓吹，他也开始研究佛教和道教，就是他的同胞们所坚持的宗教。有时候，同学还听到他在房内唸诵佛经呢！
此时，宋尚节觉得莫名的空虚感不断蚕食他的灵魂，这样的感觉挥之不去，似乎再怎么专心听讲、埋头赶交功课，也起不了什么作用，他的人生似乎没有方向，心中对基督教的困惑更是让他心烦意乱。连老师们也看出他的闷闷不乐，以为是多年来密集的学习终于让他无法忍受。“我的灵魂在旷野游荡”，他日后论到这段时期说：“寝食难安，正如一叶扁舟，在茫茫无边的苦海中漂泊，人生漫无目的，我失去了心灵上的舵手，悲悲切切地过日子。”
他在信仰上苦苦挣扎，渴望得到方向。某天傍晚，他出席纽约市一间教会的福音聚会，一位年轻女子讲述自己的见证，又谈到耶稣基督死在十字架上。宋尚节的同学们互相对望，露出轻蔑的嘲笑，但宋尚节却留心聆听每一句话。不知何故，他感到上帝的同在。他在第二个晚上、第三个晚上又再去参加聚会。虽然他在协和神学院学到的是另一回事，但上帝拯救大能的信息深深打动他的心。他思绪烦扰，就开始旷课去阅读圣经和信徒传记，要弄明白这让他非常困扰的信仰到底是怎么一回事。
1927年2月10日，上帝给宋尚节答案了。